讓大腦老得健康

有人說，記憶是人生最寶貴的財富。假如失去記憶，你的人生還剩下什麼？可怕的是，世間有一種惡疾，不但能夠拿走記憶，還可以造成其他傷害——人的判斷力和思維逐步衰退，到了最惡劣的階段，說話和活動能力亦會消失殆盡，無計可施。

如此殘忍的記憶小偷，就是有「21世紀瘟疫」之稱的阿爾茨海默症(AD)。它是最常見的腦退化病，處於老化階段的大腦會因此陷入無法逆轉的神經退化過程，患者會漸漸忘掉身邊摯愛，連想要健康地老去的希望亦只會變成為泡影，最後撒手塵寰。其實人類早於一個多世紀前已認知及記載有關惡疾，但時至今天，疾病仍在肆虐，不論是其成因、複雜的遺傳機制以至治療之法，仍然撲朔迷離。

由葉玉如教授及其兩位高足——傅潔瑜教授及葉翠芬博士組成的科大三人組合，一直為解開種種謎團廢寢忘餐。過去10年，三位學者在預防、診斷及治療AD方面取得不少研究突破，為無數病人和家屬燃點希望。

革故鼎新  

葉玉如教授現任科大副校長（研究及發展）暨晨興生命科學教授。她領導的研究團隊在防治AD方面屢有嶄新發現，最近期的成就，就是證明最新的全腦基因編輯技術可以通過單次注射，在全腦範圍改善AD的病理症狀，創下全球先河。葉教授欣喜地說：「這是使用基因編輯技術治療遺傳性腦病的重要里程碑。」

對罹患遺傳性AD，亦即家族性阿爾茨海默症(FAD)的病人而言，這是讓人振奮的喜訊。FAD有明確的遺傳病因，在所有AD病例中約佔百分之三至五。葉教授指出：「從我們的小鼠模型可見，基因編輯技術的單次注射治療可產生長期療效，有效改善記憶。」展望未來，這項技術除可紓緩AD的病理症狀，甚至有望於病人出現AD病徵前糾正引發疾病的基因突變。

今年夏天，研究團隊已成功利用中國患者的數據，研發出一種非入侵性血液檢測方法，能準確識別AD患者，為診斷此症帶來佳音。葉教授說：「這個血液檢測方法令我非常自豪。它是現時針對AD患者血液蛋白的最全面研究。」透過研究血液中蛋白水平的變化，團隊成功找出19種具有AD患病特徵的血漿蛋白生物標誌物組群，並以此為基礎設計了一套評分系統，可以辨別不同階段的症狀。

診斷AD的傳統方法，主要是通過腦成像和腰椎刺穿術來了解患者腦部病變狀況，不是費用高昂，就是具有侵入性。然而，隨著新方法面世，只需一滴血，已可測試AD這種複雜的多成因疾病。葉教授指出：「診斷AD的方式很可能因此改變。我們有信心它在未來5至10年被廣泛應用。」

除了為研發新型治療方案鋪路，上述血液測試亦有助早期斷症，從而盡早密切監察病情，減慢大腦退化速度。她說：「早在症狀出現前至少10至20年，AD已對患者大腦產生病理影響。我們必須了解腦部病變的情況，越早越好。」

團隊多年來的其他研究成果不計其數，包括發現新的分子靶標，可以抑制導致AD的蛋白異常活化，以及找出有助恢復AD患者神經動態平衡的新型分子靶標。凡此種種，都為團隊和廣大科研人員帶來鼓舞，支持他們繼續尋找長效的治療方案，以應對大量目前仍無法根治的神經退行性疾病。

幕後主腦

在2019年，腦退化病估計為全球帶來高達13,000億美元的社會成本。這項頑症不僅令社會承擔沉重壓力，亦對病人、家屬和照顧者構成極大情緒困擾和負擔，全球科學家無不密切關注這個令人憂慮焦急的問題。

身為科學家的葉教授視解決AD為天職，於是約10年前開始便盡其所能全力研究破解方法。勇闖神秘莫測的研究領域自然荊棘滿途，有幸研究團隊上下一心，憑著堅定信念前行，最終成果累累。

生命科學部研究副教授傅潔瑜教授說：「我們不會固步自封，只停留在舒適區裡眷戀之前的研究成果。」她早在葉教授設立實驗室之初，便以技術員的身份加入團隊，但在恩師支持下，隨即改變發展方向，投身科研。傅教授回憶：「葉教授當時對我說，在我身上看到從事研究所需的性格及特質。」

鐵三角組合的另一位成員葉翠芬博士，現任分子神經科學國家重點實驗室高級科學主任，也是師承葉教授的首位博士生。她說：「我的本科是臨床生物學，但葉教授鼓勵我涉獵不同領域。」

幾近30年，傅教授和葉博士一直是團隊的核心成員，兩人對科學的熱誠，由此可見一斑。她們從未間斷地支援葉教授的研究工作，包括辨識與AD有關的遺傳因素，以及了解這些因素如何致病。具體來說，傅教授專注AD的基礎研究，旨在找出更多生物標記、診斷工具和治療靶標；葉博士則主力研究中草藥的神經保護作用，並負責強化團隊與社區的聯繫，向病人收集更多臨床資料，以作實驗用途。

葉博士深入研究傳統中草藥的潛在用途，成果豐碩。多年的辛勤努力，讓團隊成功開發多項健康補充劑產品，當中蘊含的活性萃取物，就是從有效預防或紓緩神經退行性疾病的草本成份中提取。

「世界人口持續老化，速度之快，前所未見。人類壽命延長，但怎樣才可保持健康？」這是葉博士一直深思的問題。團隊從基礎研究出發，經歷轉化研究，最終抵達臨床研究階段，一路走來，就是為了找尋這個問題的答案，萬靈丹或許未必存在，但她們仍然鬥志昂揚。「我們會繼續研究，找尋減慢腦退化的方法之餘，也會向社會宣揚注重健康的信息。」

千里始足下

上世紀70年代末，葉玉如教授在哈佛醫學院的Richard ZIGMOND教授指導下攻讀博士學位，首次涉獵神經科學，自此便不曾離開這讓人著迷的研究領域：「腦部結構異常複雜，它主導身體運作，但我們對很多腦功能仍缺乏認識。」她將好奇心化成行動，以博士生的身份發表了10多篇學術論文，即使按今天的標準來看，依然多產。

她說：「我以尋找腦細胞的新通訊機制作為博士論文題目，但這種機制可能根本不存在。這個決定雖然冒險，但我最終成功了 ! 我當然可以選擇一條更輕鬆的路，但科學精神不就是求知探索嗎？」

對科學的無比熱情，驅使葉教授在完成博士學位後毅然從學術界轉投業界，加盟紐約一家生物科技公司Regeneron。她領導由約10位科學家組成的團隊，探討神經細胞再生，並聯同導師George YANCOPOULOUS 及其他同事，在研究神經營養因子方面作出革命性貢獻。她說：「有好幾年，我是公司裡唯一的女性高級科學家，但我從不認為自己與別不同。我是憑能力贏取別人的尊重。」

葉教授服務Regeneron 四年，為它打下了穩健的發展根基。時至今天，它已躋身美國納斯達克-100指數的成份公司。1993年，已是兩子之母的葉教授再次接受挑戰，回港加入創校不久的香港科技大學，從初級教員起步，把握難能可貴的發展機遇。

由零開始

在上世紀90年代，相較美國，香港的研究環境是另一番光景。初成立的科大雖是本地首家研究型大學，但如葉教授所言，香港當時的研究表現在國際上可謂「望塵莫及」。

在成立之初，葉教授的實驗室只有基本設備，儀器不多，經費也捉襟見肘。葉教授直言當時的確挑戰重重：「我有很多想法，但實際環境不配合，難以順利地把它們一一實現。」然而，對科學的熱愛再次鼓勵她奮勇向前。她說：「科學家永不輕言放棄。缺少耐心和熱誠，就不可能披荊斬棘，克服困難。」她深知成功決不會一蹴而至，於是很快便重整旗鼓，並憑著過人的熱誠和親和力，成功招募包括傅教授及葉博士在內的一群忠實成員。葉教授盡心盡力在科大從事科研，成功培育德才兼備的新一代女性科學家。後者也許是無心插柳，但她所發揮的關鍵作用，確實毋庸置疑。 

研究團隊組成後，很快便在腦細胞通訊、神經發展等基礎研究上取得進展。葉教授在國際科學界的人脈，多番促成組員與海外實驗室合作和從中取經。另外，團隊亦多次取得本地與海外資助機構的重要撥款，讓研究工作得以延續。   

2001年，她們的研究發現Cdk5/p35蛋白能夠調控神經細胞及肌肉之間的突觸功能，成為首支在國際權威學術期刊《自然—神經科學》發表論文的中國研究團隊。葉教授說：「這不是一朝一夕的事。我們很不容易才打下基礎，沒有初期的苦功，決不可能出現後來的突破。」 

加快迎戰腳步

團隊雖深信一切創新源於基礎研究，不能一步登天，但尋找AD的治療方案，卻是刻不容緩。到了2050年，中國的AD患者人數估計會超越4,000萬。情況非常危急，但用於研發相關藥物及治療方法所需的關鍵數據，科學家至今仍然苦無頭緒。

葉教授初闖AD研究領域時，已察覺科學界對亞洲人群中的AD病人認知不足。她說：「我們當時認為有必要設立中國AD患者數據庫，因為九成以上研究論文都是根據歐洲人群中病人的數據撰寫。以不同族群病人進行驗證所得出的研究結果才具說服力，適用於歐裔病人的研究方法，不一定適用於亞洲人群，反之亦然。」

葉教授很快便確立團隊在這範疇的龍頭研究地位，並在競爭激烈的國家973計劃中脫穎而出，取得撥款之餘，更有機會與內地臨床醫師合作，收集病人樣本進行基因分析。在短短四年裡，她們成為首支發表有關中國人群AD患者全基因組測序研究報告的團隊，識別出中國人群AD相關的遺傳風險因子。團隊同時夥拍香港的醫院及社區服務機構，研究導致中國人群罹患AD的遺傳風險因子，將其關於人口老化的研究應用於實際生活。

收集和研究AD患者數據，可以將他們一直提倡的臨床試驗方法付諸實行，亦即按照病人的基因結構分層處理，而這種「度身訂造」的策略亦被不少科學家視為尋找調節疾病藥物的不二法門。葉教授解釋：「分層化將是發展精準醫學或個人化治療的關鍵。通過重整病人群組，便能更精準設計臨床試驗，得出的臨床結果肯定較為準確。我有信心這個目標可以實現。」

葉教授的構思絕非空中樓閣。隨著團隊透過Health@InnoHK創新平台聯同史丹福大學醫學院及倫敦大學學院成立的香港神經退行性疾病中心啟用，葉教授將領導中心團隊加快了解這項頑症，務求解開它的神秘面紗。長遠而言，這項協作將帶動更多合作，為未來香港發展成為神經退行性疾病科學研究樞紐鋪路。

在不少人心裡，健康地變老或許是遙不可及的夢想，但科大科學家的初衷不改，仍然懷著信心積極向前，不成功不罷休。